研究背景与意义
长链非编码RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸的非编码RNA，近年研究发现其在肿瘤发生、发展、转移及耐药等过程中发挥重要调控作用。EGFR作为肿瘤治疗的重要靶点，其异常激活与多种恶性肿瘤密切相关。然而，关于缺氧微环境是否直接导致EGFR非经典活化及其分子机制，此前尚未明确。
核心发现与机制阐释
研究团队发现，在缺氧条件下，口腔癌细胞中一种未表征的lncRNA——EUDAL（EGFR ubiquitination- and degradation-associated lncRNA）表达显著上调。该分子通过竞争性结合EGFR，阻止其泛素化降解途径，促进EGFR持续性磷酸化，进而激活下游STAT3/BNIP3信号传导，诱导自噬相关耐药性。
机制研究表明，缺氧处理可诱导EGFR二聚化和多位点酪氨酸磷酸化，这一过程不依赖于EGFR配体，具有慢性且持续性的特征。值得注意的是，不同细胞系中pEGFR的降解途径存在显著差异：在某些细胞中，pEGFR主要通过溶酶体途径被降解，而在EUDAL高表达的细胞中，pEGFR更多保留于细胞膜表面，半衰期显著延长。
转录调控与信号通路
研究人员进一步发现，缺氧诱导因子HIF-1α通过结合EUDAL启动子区的缺氧响应元件（HREs），直接上调其转录。实验证实，HIF-1α特异性结合于EUDAL启动子区第4个HRE位点，该位点对EUDAL的转录激活具有关键作用。
在信号通路方面，研究揭示缺氧诱导的EGFR磷酸化特异性激活STAT3而非STAT1，进而通过BNIP3等下游效应分子诱导自噬。这一过程在EUDAL高表达的细胞中尤为显著，并可被EUDAL沉默、STAT3抑制剂或自噬抑制剂所逆转。
临床意义与应用前景
对45例接受铂类化疗的口腔癌患者分析显示，耐药患者肿瘤组织中EUDAL、pEGFR、pSTAT3和LC3B水平显著高于敏感患者，且这些指标间存在显著正相关。值得注意的是，EGFR单抗西妥昔单抗未能增强疗效，这与该药物主要对EGFR突变细胞有效的临床认知一致。
本研究首次系统阐明了缺氧微环境下野生型EGFR非经典激活的分子机制，建立了EUDAL-EGFR-STAT3-BNIP3-自噬信号轴在化疗耐药中的关键作用。这些发现不仅深化了对肿瘤微环境调控EGFR信号转导的理解，也为克服口腔癌化疗耐药提供了新的靶向策略——针对EUDAL-EGFR-自噬轴的联合治疗可能成为改善野生型EGFR肿瘤治疗疗效的新途径。
该研究的发现为开发新的口腔癌治疗策略提供了重要理论基础，具有重要的临床转化价值。
