研究背景与意义
程序性坏死（Necroptosis）是一种独立于凋亡的程序性细胞死亡方式，在神经退行性疾病、炎症性疾病及肿瘤发生发展中发挥重要作用。执行坏死功能的核心是由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）与RIPK3共同组装形成的坏死小体（necrosome）。近年研究表明，坏死小体中的RIPK1与RIPK3能够通过RIP同型相互作用基序（RHIM）形成具有淀粉样特征的功能性纤维，在细胞内起始并放大坏死信号传导。
突破性发现
研究团队通过STED超分辨成像技术，首次在细胞尺度重建了坏死小体纤维的"组装—释放—再播种"全过程。研究发现，在细胞发生程序性坏死的膜爆裂瞬间，已形成的坏死小体纤维被迅速释放到细胞外，这些纤维能够被邻近细胞主动摄取，并在受体细胞内作为"模板"招募内源RIPK1/RIPK3再组装，诱导受体细胞发生程序性坏死。
为验证"纤维态"本身的因果作用，研究人员体外重组了仅含RHIM结构域的RIPK1、RIPK3片段，制备预制纤维（RHIM-PFFs）。实验显示，这些特异性纤维能够强效诱导细胞死亡，而相同蛋白的单体或无关病理纤维几乎无效。
结构机制阐释
通过冷冻电镜三维结构解析，研究人员发现RIPK1和RIPK3的RHIM核心片段纤维都呈现出高度相似的"S形"折叠构象。这种特殊的结构使得RIPK1纤维能够作为模板"交叉播种"诱导RIPK3的加入聚集，实现信号在纤维上的扩增和不同蛋白间的传递。
关键残基的定点突变实验证实，破坏"S形"核心区域的结构会严重削弱细胞内坏死信号的传导，证明了这种特殊的淀粉样折叠构象对于坏死途径信号传播的关键作用。
科学意义与前景
该研究首次揭示了功能性坏死小体淀粉样纤维可以在细胞之间传播坏死信号，为细胞死亡信号的跨细胞放大提供了全新机制。这一发现提示，某些疾病相关的病理性蛋白质淀粉样聚集体的起源，可能来自于正常生理过程中功能性纤维的不当扩散。
研究不仅深化了我们对程序性坏死与疾病联系的认识，也为干预坏死性炎症或神经变性过程提供了新的潜在靶点和策略。未来研究将着重探索这一机制在体内模型中的作用，为相关疾病的治疗提供新思路。
