胰岛β细胞分泌足够的胰岛素对维持正常血糖水平至关重要。当胰岛素分泌受损时，会导致糖尿病，其特征是高血糖、脂质代谢紊乱及长期组织损伤。G蛋白偶联受体（GPCRs）在胰岛素分泌中起重要作用，尤其是在代谢压力条件下帮助维持β细胞功能。然而，孤儿受体GPRC5B在β细胞中的具体功能此前尚不明确。
此项研究是继该团队2024年在《循环研究》发表关于GPRC5C通过血管紧张素信号通路调节平滑肌收缩的研究之后，在孤儿G蛋白偶联受体信号通路研究领域的又一重要突破，进一步深化了对这些新兴受体在心血管代谢疾病中作用机制的理解。
研究方法与发现
研究团队通过构建他莫昔芬诱导的β细胞特异性GPRC5B敲除小鼠（Ins-G5b-KOs），首次揭示了GPRC5B在肥胖状态下的关键作用。研究显示，GPRC5B的缺失在正常饮食小鼠中未显著影响β细胞功能，但在高脂饮食16周后，小鼠表现出显著降低的胰岛素分泌和葡萄糖耐量紊乱。
进一步机制研究表明，肥胖Ins-G5b-KOs小鼠中β细胞数量减少且成熟度降低，β细胞特异性转录因子MafA的表达在RNA和蛋白水平均显著降低。研究团队发现，GPRC5B通过调节cAMP/CREB依赖的MafA表达，帮助维持肥胖状态下成熟β细胞的正常功能。
机制阐释与临床意义
研究揭示，在肥胖的Ins-G5b-KOs小鼠中，胰岛内cAMP水平的下降导致cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化减少，进而下调了MafA及其相关靶基因的表达。这些靶基因包括胰岛素编码基因Ins1和Ins2、主要负责葡萄糖跨膜转运的Slc2a2，以及调控β细胞钙离子流入的Trpm5等重要分子。
该研究首次从体内水平阐明了GPRC5B通过cAMP/CREB/MafA信号通路调节β细胞成熟的分子机制，提示靶向GPRC5B或其下游信号通路可能是改善肥胖相关糖尿病的潜在治疗策略。
研究团队与展望
德国马普所心肺所博士后研究员王天鹏为论文第一作者及共同通讯作者，Nina Wettschureck教授为末位通讯作者。研究人员表示，这一发现不仅增进了对G蛋白偶联受体在代谢调节中作用的理解，也为开发针对2型糖尿病的新型治疗方法提供了重要理论基础。
未来研究将着重探索GPRC5B的具体配体及其在人类糖尿病中的作用，为临床转化提供更多实验依据。随着对孤儿受体功能的进一步解析，有望为代谢性疾病治疗开辟新的药物研发方向。
