面对肿瘤微环境中缺氧、营养匮乏、酸性压力等多重代谢应激并存的复杂局面，研究团队创新性地设计了顺序式CRISPR筛选策略。首先在体外模拟多种代谢应激条件进行全基因组筛选，随后在小鼠原位胰腺癌模型中进行体内聚焦筛选，系统识别驱动肿瘤内癌细胞适应性的关键代谢调控基因。
通过对比体内外筛选结果，研究团队获得关键发现：体内肿瘤的基因依赖性模式与体外乳酸处理条件最为相似，而进一步验证证实，低pH环境而非乳酸分子本身是引起代谢改变的决定性因素。这一发现确立了酸性环境在肿瘤代谢重塑中的核心地位。
机制解析：酸性环境如何重构能量代谢
深入机制研究表明，酸性环境通过一条精细的分子通路重构癌细胞能量代谢。研究发现，低pH条件特异性抑制细胞质ERK活性，降低线粒体分裂关键蛋白DRP1的磷酸化水平，从而抑制线粒体分裂并促进融合。
这种形态学变化直接导致代谢模式的重编程：代谢通量分析显示，酸性条件下癌细胞糖酵解水平下降，而线粒体呼吸增强，葡萄糖利用减少，脂肪酸、乙酸和谷氨酰胺氧化增加。功能实验证实，在酸性环境中抑制线粒体呼吸可显著降低细胞存活率，表明酸化促使癌细胞转向依赖氧化代谢维持能量供给。
治疗突破：靶向代谢重编程的新方向
该研究的临床意义在于为开发靶向肿瘤代谢的治疗策略提供了新方向。通过构建活性型DRP1突变体或敲除线粒体融合相关蛋白，研究人员成功逆转了酸性诱导的线粒体融合与代谢重编程，并有效抑制了酸性肿瘤环境中的细胞生长。
值得注意的是，研究还揭示了临床常用MEK/ERK抑制剂可能产生的意外效应——通过促进线粒体融合和氧化代谢状态，潜在地影响治疗耐药性。这一发现对现有肿瘤治疗方案具有重要警示意义。
论文通讯作者Johannes Zuber表示：“我们的工作首次在体内层面证实，肿瘤酸化不仅是代谢副产物，而是主动塑造癌细胞代谢网络的重要信号因素。针对这一过程的干预策略，可能为克服肿瘤耐药提供新途径。”
业内专家认为，这项研究突破了传统肿瘤代谢研究的局限，通过创新的筛选策略揭示了微环境因素在肿瘤进展中的决定性作用，为理解肿瘤代谢可塑性提供了全新视角。
