急性髓系白血病好发于老年人群，其中相当比例患者无法耐受高强度化疗。尽管维奈托克联合去甲基化药物已成为不适合强化疗患者的标准方案，但在高危患者群体中疗效仍显不足，原发耐药和治疗后复发成为临床面临的主要挑战。
研究表明，AML肿瘤细胞可通过多种机制对维奈托克产生耐药性，特别是在单核细胞表型AML中，BCL-2表达水平较低而MCL-1表达较高，这种独特的分子特征为双重靶向抑制策略提供了理论基础。如何克服耐药机制，成为提高治疗效果的关键所在。
机制突破：双药协同攻克耐药难题
研究团队通过高通量药物筛选发现，吉瑞替尼与维奈托克在FLT3野生型高危AML中表现出卓越的协同效应。尤为重要的是，在治疗难度更大的TP53突变AML中，这一组合方案展现出最佳的治疗效果。
深入机制研究揭示，维奈托克耐药与FLT3信号通路上调密切相关。吉瑞替尼通过抑制ERK和GSK3A/B磷酸化，促进MCL-1经蛋白酶体降解，实现对FLT3和AXL激酶活性的双重抑制，从而有效突破耐药屏障。这一发现为理解药物协同作用机制提供了新的分子视角。
临床前景：从实验室到床边的转化
在临床前研究中，维奈托克-吉瑞替尼组合显著降低了FLT3野生型、TP53突变AML细胞的移植率，展现出强大的抗白血病活性。更令人鼓舞的是，在4例经过多重治疗的复发难治AML患者中，该组合方案显示出初步临床疗效。
尽管治疗过程中观察到血细胞减少等预期内不良反应，但患者的外周血或骨髓原代细胞数量均有明显降低，提示治疗方案具有确切的抗肿瘤效果。这些早期临床观察为后续开展大规模临床试验提供了重要依据。
业内专家指出，这项研究不仅揭示了药物协同作用的新机制，更重要的是为FLT3野生型高危AML这一治疗难题提供了创新解决方案。随着进一步研究的推进，这一组合策略有望成为特定AML患者群体的新治疗选择。
