神经母细胞瘤作为儿童最常见的颅外实体肿瘤，治疗面临严峻挑战。尽管采用多模式综合治疗，仍有半数高危患者因疾病进展死亡。MYCN致癌基因扩增是高风险疾病的重要标志，但由于缺乏明确结合口袋，直接靶向MYCN始终是重大难题。
研究团队将目光投向AURKA——一种与MYCN稳定性密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶。通过PROTAC蛋白降解技术，团队成功绕过了直接抑制MYCN的障碍，利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统特异性降解AURKA，间接影响MYCN蛋白稳定性。
技术优化：第二代降解剂实现药代动力学突破
基于第一代降解剂SK2188存在的血浆稳定性低、清除率高等问题，研究团队进行了系统性的结构优化。通过连接子刚性化、探索新型CRBN配体和AURKA招募配体等策略，从38个新型PROTACs中筛选出最优候选化合物SK4454和SK5527。
实验数据显示，两种新型降解剂在MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞系中表现出强效的AURKA降解能力，DC50值低于25 nM。更重要的是，其药代动力学特性得到显著改善，静脉清除率明显降低，为体内应用奠定了坚实基础。
临床前景：体内降解验证推动临床前开发
在IMR-32神经母细胞瘤异种移植模型中，单次静脉注射15 mg/kg的SK4454或SK5527，在给药后4-8小时内显著降低了肿瘤组织中的AURKA蛋白水平。这一体内降解效果的验证，标志着AURKA靶向治疗向前迈出了关键一步。
研究还发现，与MDR1抑制剂Tariquidar联用可显著增强PROTACs在MDR1高表达细胞系中的降解效率，为解决多药耐药问题提供了新思路。
论文通讯作者表示：“SK4454和SK5527的成功优化，为神经母细胞瘤的靶向治疗提供了强有力的工具化合物。尽管在给药途径和剂量方案上仍需进一步探索，但这些分子为后续的临床前疗效和安全性评估奠定了坚实基础。”
业内专家认为，该研究不仅推动了神经母细胞瘤治疗的发展，更为PROTAC技术在肿瘤治疗领域的应用提供了重要参考，标志着蛋白降解疗法在儿科肿瘤领域取得实质性进展。
