研究背景与挑战
急性髓系白血病是一种致死率极高的血液系统恶性肿瘤，其中t(8;21)染色体易位是最常见的染色体异常类型之一。该易位产生的AML1-ETO融合蛋白是驱动疾病进展的关键因素，但由于其"不可成药"特性，直接靶向该蛋白的小分子药物研发面临重大挑战。
创新研究策略
研究团队另辟蹊径，提出通过筛选AML1-ETO专属去泛素化酶，并开发相应抑制剂来间接靶向AML1-ETO的新策略。团队构建包含96种去泛素化酶的sgRNA基因文库，通过系统筛选发现泛素特异性蛋白酶5（USP5）是AML1-ETO的专属去泛素化酶。
机制研究表明，在t(8;21)型AML细胞中，USP5通过去泛素化修饰维持AML1-ETO蛋白稳定性，促进白血病细胞恶性增殖和干性维持。敲低USP5表达可显著抑制细胞增殖、削弱干性并诱导分化。
抑制剂开发与验证
基于这一发现，团队针对USP5特有的UBA2结构域设计抑制剂分子，通过高通量筛选获得高选择性USP5抑制剂WCY-8-67。实验验证显示，该抑制剂在细胞和动物模型中均能有效抑制白血病细胞增殖与干性维持。
值得注意的是，WCY-8-67单药治疗或与DNA甲基转移酶抑制剂联合使用，在患者来源异种移植模型中均能显著延长实验动物生存期，且表现出良好的安全性特征。
研究意义与前景
该研究不仅为"不可成药"靶点的干预提供了新策略，也为选择性去泛素化酶抑制剂的开发提供了创新思路。目前WCY-8-67已进入临床前研究阶段，展现出明确的临床转化潜力。这一突破性进展有望为t(8;21)型AML患者带来新的治疗希望。
