研究背景与意义
HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌病例的60%以上，是乳腺癌中最常见的亚型。虽然内分泌治疗能够延缓疾病进展，但耐药问题严重制约疗效。PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞增殖、代谢和存活的核心调控通路，成为克服耐药的关键靶点。
研究表明，约20-40%的早期乳腺癌和40%的转移性乳腺癌存在PIK3CA基因突变，这些突变主要集中在E542K、E545K、H1047R等热点位点。如何通过精准检测识别获益人群，成为临床亟待解决的问题。
生物标志物研究进展
PIK3CA突变作为预测标志物显示出复杂特征。在新辅助治疗阶段，多项研究显示PIK3CA突变状态不能有效预测PI3K抑制剂疗效。然而在晚期乳腺癌中，通过循环肿瘤DNA检测到PIK3CA突变的患者表现出更好的治疗反应。
CAPItello-291研究证实，在携带PIK3CA、AKT1或PTEN等通路基因改变的亚组中，capivasertib联合氟维司群将中位无进展生存期从3.1个月延长至7.3个月。这一结果直接促使FDA于2023年批准该药物上市。
耐药机制与挑战
研究揭示了多种耐药机制。PTEN功能缺失理论上应增强对PI3K抑制剂的敏感性，但临床数据未能证实这一假设。PI3K抑制剂引发的高血糖和高胰岛素血症可能通过重新激活PI3K/AKT通路削弱疗效。
肿瘤时空异质性也给生物标志物检测带来挑战。约10%的患者原发灶与转移灶PIK3CA突变状态不一致，提示需要动态监测基因状态。
未来发展方向
未来研究需要在多个方面取得突破：建立生物标志物评估共识，统一检测标准；探索PIK3CA多重突变等新标志物；构建多维度预测模型；优化临床试验设计。随着对通路复杂性认识的深入，HR+/HER2-乳腺癌的个体化治疗将迎来新突破。
