该研究通过高通量药物筛选技术，鉴定出一种能够显著增强肿瘤细胞铁死亡敏感性的化合物——Cerulenin，并系统揭示了其通过协同抑制FASN和HMGCS1双靶点、重构脂质代谢通路及阻断关键抗氧化酶合成的创新机制。这一发现为克服肿瘤铁死亡抵抗提供了全新的“一石二鸟”式治疗策略，具有重要的科学价值与临床转化前景。
铁死亡（Ferroptosis）是一种铁离子依赖性、脂质过氧化物累积引发的程序性细胞死亡方式，在形态学、生化特征及调控机制上不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡形式。近年研究表明，铁死亡在肿瘤发生、发展及治疗反应中扮演关键角色，尤其在诱导肿瘤细胞死亡方面显示出巨大潜力，已成为抗癌领域的热点研究方向。
然而，肿瘤细胞往往通过代谢重编程、增强抗氧化防御等机制获得对铁死亡的抵抗能力，严重限制了铁死亡相关疗法在临床中的应用。因此，如何有效增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，已成为当前肿瘤治疗研究的一项重要挑战。
创新发现：Cerulenin通过双靶点协同机制突破铁死亡抵抗
研究团队通过高通量筛选体系，从候选化合物库中鉴定出Cerulenin——一种已知的真菌衍生代谢产物，可显著提高肿瘤细胞对经典铁死亡诱导剂（如erastin）的敏感性。
进一步机制研究表明，Cerulenin通过同时抑制两个关键代谢酶——脂肪酸合成酶（FASN）和羟甲基戊二酰辅酶A合酶1（HMGCS1），发挥协同促铁死亡作用：
一方面，Cerulenin抑制FASN活性，间接阻断了肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）功能，导致多不饱和脂肪酸（PUFAs）积累，为脂质过氧化提供了大量“底物”；
另一方面，其抑制HMGGS1可干扰甲羟戊酸代谢途径，影响硒代半胱氨酸tRNA（sec-tRNA）成熟，进而阻抑关键抗氧化酶GPX4的生物合成，大幅削弱肿瘤细胞的氧化防御能力。
这两条通路协同作用，彻底破坏了肿瘤细胞内氧化-抗氧化平衡，显著提升了铁死亡敏感性。
临床相关性及实验验证
课题组通过分析TCGA数据库发现，SLC7A11（编码胱氨酸/谷氨酸逆向转运体xCT亚基）、FASN和HMGCS1在多种恶性肿瘤中共同高表达，且与患者不良预后显著相关，提示该通路具有重要的临床意义。
在动物模型中，Cerulenin与erastin联用显示出显著的肿瘤生长抑制效果，进一步验证了双靶点干预策略的有效性和可行性。
研究意义与展望
该研究不仅揭示了一条全新的铁死亡代谢调控轴，更重要的是提出了通过协同靶向脂质代谢和抗氧化合成通路以克服铁死亡抵抗的治疗新范式。Cerulenin作为一种“一石二鸟”式的多功能化合物，展现出良好的成药性和机制新颖性。
值得一提的是，Cerulenin已被美国FDA批准作为研究用化合物，其安全性已有一定研究基础，这为后续临床转化提供了有利条件。研究者表示，未来工作将集中于开发更具选择性的FASN/HMGCS1双靶点抑制剂，并推动基于生物标志物的精准治疗策略，旨在为铁死亡抵抗型肿瘤患者提供新的治疗选择。
