WWOX基因位于人类第16号染色体的FRA16D脆性位点，长期以来被学界公认为抑癌基因。然而令人困惑的是，尽管该基因在多种癌症中频繁发生缺失，却始终缺乏典型抑癌基因应有的功能失活突变证据。
更具戏剧性的是，WWOX基因胚系失活突变此前仅被报道与遗传性神经系统疾病——WWOX相关癫痫脑病综合征（WOREE综合征）相关。这种基因的“双重身份”使得其在癌症中的作用机制一直迷雾重重。
机制揭秘：突变如何导致“抑癌失守”
研究团队在一例来自安徽大别山区的年轻男性混合性甲状腺癌病例中，通过全外显子组测序发现WWOX胚系纯合突变（p.P252A和p.P282A）。为深入探究其功能，研究人员构建了相应的甲状腺癌细胞模型。
实验结果显示，WWOX P252A和P282A单突变体及共突变体均完全丧失了肿瘤抑制活性。进一步机制研究表明，这两个突变位点通过不同途径导致功能失活：P252A突变体通过HSC70分子伴侣介导的自噬途径被溶酶体降解；而P282A突变则破坏了WWOX与DNA损伤修复相关蛋白的相互作用。
临床价值：为精准诊疗提供新依据
通过对25例甲状腺癌临床病例的分析，研究团队发现WWOX低表达与甲状腺癌上皮-间质转化（EMT）及恶性表型呈显著正相关。这表明WWOX胚系失活突变通过削弱DNA损伤修复并激活EMT，最终促进肿瘤的发生与发展。
该研究首次从功能机制层面连通了WWOX遗传变异与甲状腺癌临床进程，不仅揭示了WWOX基因在癌症易感性中的关键作用，也为甲状腺癌的临床风险分层和精准防治提供了重要理论依据。
