基于化学小分子建立的传统监管路径严重依赖大样本随机对照试验和已验证的临床终点，而罕见病由于患者数量稀少、疾病异质性强、自然史数据缺乏等固有特点，难以适用常规开发路径。随着寡核苷酸、基因编辑等先进治疗技术的快速发展，现有监管体系对个体化疗法的支持不足问题日益凸显。
MHRA的新框架将覆盖从早期科学沟通、适应性许可流程到上市后监测的全生命周期管理，并强调全过程的患者参与。这一系统性改革标志着罕见病药物监管理念的根本性转变。
三大创新机制：灵活证据、分阶段批准与个体化许可
新框架的核心创新体现在三个关键领域：
首先，在证据生成方面，MHRA将允许采用适应性试验设计，包括贝叶斯方法、N-of-1试验和平台试验。在无法进行随机对照试验时，可接受自然史数据或真实世界证据作为对照。替代终点也可用于加速批准，但需进行监管资格认定并承诺开展上市后研究。
其次，引入分阶段与附条件批准机制。通过“初步批准”机制，允许基于有限但合理的证据授予上市许可，并在后续开发中迭代评估，同时要求申办方收集长期安全性和有效性数据。
第三，推动个体化疗法的规模化许可。MHRA计划将现行“产品导向”原则扩展为更灵活的许可模式，允许同一上市许可中包含可针对个体特征调整的可变组分，从而支持个体化药物的规模化开发。
“宽进严出”策略：创新注册路径与强化上市后监管
新框架采用“宽进严出”的核心策略，在创新注册路径和强化上市后监管两个方向同步推进。
在注册路径方面，MHRA正在构建包括“探索性许可路径”在内的新型审评模式。该路径允许基于有限但合理的初步证据授予临时许可，并在开发过程中进行多轮再评估。同时，MHRA将提供开放性方法与终点讨论，在传统路径不可行时评估替代终点、自然史对照和真实世界数据的适用性。为确保方案质量，还引入了“认定前讨论”机制，要求开发者在进入该路径前参与强制性讨论。
在上市后监管方面，除了完善现有的风险管理计划外，MHRA将重点建设国家罕见病登记系统，实时收集患者纵向结局数据。同时，积极推动建立国际数据共享机制，通过全球罕见病登记体系与国际合作项目，弥补英国患者队列规模有限的不足。
改革时间表与行业影响
MHRA预计于2026年春季发布框架草案，并于同年上半年进行外部评审。2026年内将开展公众咨询，确保各方意见被充分纳入。
这一改革是英国政府推动生命科学产业发展战略的重要组成部分。自宣布希望在2035年使英国生命科学产业赶上美国和中国的目标后，MHRA已推出一系列创新举措，包括全球首个去中心化制造监管框架，全面优化现有临床试验监管体系，并积极应用AI工具。
值得注意的是，罕见病的监管改革也是全球监管机构的共同趋势。美国FDA新领导层已将罕见病作为特别关注点，近期推出了“罕见病证据原则”新政策框架，同样聚焦于降低非必要的传统临床要求。
MHRA此次提出的罕见病监管框架改革，代表了监管科学的重大进步。通过建立更加灵活、务实的监管体系，不仅将加速创新疗法惠及罕见病患者，更将巩固英国在全球生命科学领域的创新地位。这一改革有望为其他国家的监管现代化提供重要参考。
