约3-4%的结直肠癌患者携带KRAS G12C突变，这类患者接受标准化疗时往往面临更短的无进展生存期和总生存期。阿达格拉西布作为一种高选择性KRAS G12C抑制剂，凭借其长达23小时的半衰期和良好的中枢神经系统渗透性，成为攻克这一治疗难题的有力候选。
值得注意的是，通过EGFR介导的MAPK通路重新激活可能导致结直肠癌患者对KRAS G12C抑制剂产生适应性耐药。而阿达格拉西布与西妥昔单抗的联合使用，正是为了应对这一耐药机制而设计的创新策略。
研究数据：显著疗效与可控安全性
KRYSTAL-1是一项多队列1/2期研究，评估了阿达格拉西布联合西妥昔单抗在经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中的表现。截至2023年6月30日，94例患者接受了联合治疗，这些患者既往接受过中位数为3种的系统治疗方案。
研究结果显示，经独立中央审查评估的客观缓解率达到34.0%，疾病控制率高达85.1%。中位缓解持续时间为5.8个月，中位无进展生存期达6.9个月，中位总生存期达到15.9个月，展现出显著的临床获益。
临床价值：为难治患者提供新选择
安全性数据显示，联合治疗方案耐受性良好。72.3%的患者出现1-2级治疗相关不良事件，27.7%为3-4级，未发生5级不良事件。尽管33%的患者因不良事件需要调整剂量，但无患者因不良事件停用阿达格拉西布，显示出可管理的安全性特征。
这些结果对于经多重治疗的KRAS G12C突变结直肠癌患者具有重要意义。目前，三期KRYSTAL-10试验正在进一步评估该联合方案在KRAS G12C突变结直肠癌二线治疗中的应用价值。
阿达格拉西布联合西妥昔单抗的治疗方案，为携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者提供了新的治疗希望。随着更多研究数据的积累，这一靶向联合策略有望为这类难治型癌症患者带来更持久的临床获益。
