患者为一名52岁男性吸烟者，初诊为IVB期肺腺癌，伴脑转移。基因检测显示存在ALK融合突变，一线接受第二代ALK靶向药阿来替尼治疗后，病情曾获部分缓解。
然而，治疗8个月后疾病再度进展。复查活检病理结果出现关键转变：原发肿瘤已转化为小细胞肺癌（SCLC）。基因检测同时揭示耐药原因：除ALK融合外，还出现了ALK V1180L继发突变，以及小细胞肺癌常见的TP53和RB1基因突变。
治疗抉择：从常规化疗重返靶向治疗
面对“混合”耐药模式——既有靶向相关的耐药突变，又有病理类型转化——临床团队首先采用了针对小细胞肺癌的标准EP方案化疗。然而，化疗未能有效控制病情。
在治疗陷入困境时，临床决策回归到核心驱动突变。患者重新启用以劳拉替尼为代表的第三代ALK抑制剂。用药后，病情峰回路转：治疗第25天起，肺部及脑部病灶开始显著缩小，胸腔积液减少。劳拉替尼治疗持续5个月期间，患者维持了良好的生活质量与持续的影像学缓解，且未出现明显不良反应。
临床启示：精准医学的深度实践
该病例为临床实践带来关键启示：
耐药后再次活检至关重要：疾病进展时，应尽可能获取新的组织或液体活检样本，以明确耐药机制是单纯的靶点突变，还是伴有组织学转化。
靶向治疗可能穿透组织学屏障：即使病理类型转化为小细胞肺癌，若致癌的“主驱动”基因（如本例中的ALK融合）依然存在，针对该驱动基因的强力抑制剂（如劳拉替尼）仍可能有效。
综合耐药管理的必要性：本案例体现了耐药管理的复杂性，需要结合病理、分子检测、药物可及性与临床经验进行综合决策。
尽管这一治疗路径的成功尚属个案，但它有力证明了在肿瘤演变过程中，持续追踪并精准打击其核心驱动基因的重要性。未来，针对类似耐药转化模式，需要积累更多证据以优化治疗策略。
