【适应症】

1. 治疗肺动脉高压的研究

一项在 742 名有症状（WHO 功能分级 II 级-IV 级）的肺动脉高压患者中进行的长期、多中心、安慰剂对照研究证实了马昔腾坦对肺动脉高压疾病进展的作用。患者被随机分配至安慰剂组、马昔腾坦每日一次 3mg 组或马昔腾坦每日一次 10mg 组。

主要研究终点是至第一次发生死亡、显著发病事件（定义为双盲期治疗+7 天时间内接受心房间隔切开术、肺移植、静脉或皮下注射前列腺素类药物或“肺动脉高压的其它恶化”）的时间。其它恶化的定义为 6 分钟步行距离（6MWD）自基线持续降低≥15%、肺动脉高压的症状恶化（WHO 功能分级的恶化）、需要其它肺动脉高压治疗。

结果显示，与安慰剂组相比，马昔腾坦 10mg 组至双盲治疗结束时主要终点事件的发生下降了 45%，获益主要是减少了临床恶化事件。同时，马昔腾坦 10mg 组的 PAH 相关死亡或住院治疗风险降低了 50%，治疗 6 个月时 6 分钟步行距离相对安慰剂组的校正值平均增加了 22 米，22%的患者 WHO 功能分级至少改善 1 个等级。

2. 长期治疗的效果

在安慰剂对照研究和开放性扩展研究中，接受了马昔腾坦 10mg 治疗的患者的长期随访中，1、2、3、4、5、6 和 7 年的 Kaplan-Meier 生存率估计分别为 95%、89%、84%、78%、73%、66%和 63%。马昔腾坦暴露的中位时间为 4.6 年。由于缺少对照组，数据须谨慎解读。

【用法用量】

1. 医生启动治疗与监测

应该由在肺动脉高压治疗方面具有经验的医生启动治疗，并对治疗进行监测。

2. 剂量及服用方法

本品的推荐剂量是 10mg，每日一次口服。可随餐或空腹服用。薄膜包衣片必须用水整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。尚未在 PAH 患者中进行过高于 10mg，每日一次剂量的研究，故不建议使用。

3. 漏服处理

应每天在固定时间服用本品。如果漏服，应尽快补服，并在固定时间服用下一剂药物，同时需告知患者不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。

4. 育龄期女性的妊娠试验

育龄期女性只有妊娠试验结果为阴性时才可开始使用本品治疗。治疗期间应每月进行一次妊娠试验。

5. 肝功能不全患者的用药

根据药代动力学数据，在轻度、中度或重度肝功能损伤患者中，无需进行剂量调整。然而，在中度或重度肝功能损伤的 PAH 患者中，尚没有应用本品的临床经验。不推荐在中度肝损伤患者中使用本品。不得在重度肝损伤患者中或肝脏转氨酶出现有临床意义增高（高于正常值上限 3 倍（＞3 x ULN））的患者中启动本品治疗。在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查。

6. 肾功能不全患者的用药

根据药代动力学数据，在肾功能损伤患者中不需调整剂量。尚无本品在重度肾功能损伤 PAH 患者中使用的临床经验，建议在此人群使用要谨慎。肾功能不全的患者使用本品治疗过程中出现低血压和贫血的风险可能更高，因此，应考虑监测血压和血红蛋白。不推荐在接受透析的患者中使用本品。

【不良反应及注意事项】

1. 临床显著不良反应

（1）胚胎-胎儿毒性

妊娠期间应用本品可对胎儿产生损害，故本品禁用于妊娠女性。在育龄期女性中，治疗开始前应排除妊娠，确保其使用可靠的避孕措施并在治疗期间每月进行一次妊娠试验。

（2）肝毒性

肝脏转氨酶（丙氨酸氨基转移酶[AST]、天门冬氨酸氨基转移酶[ALT]）增高已经被认为与肺高压（PH）和内皮素受体拮抗剂（ERA）相关。应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）会引起转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查。

在重度肝功能损伤或肝脏转氨酶增高（高于 3 倍正常值上限[ULN]）的患者中不可启动本品治疗，不推荐在中度肝功能损伤患者中使用本品。建议在开始本品治疗前应进行肝酶检查。

需告知患者应报告提示有肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、黑尿、发热或瘙痒）。如果发生临床相关的转氨酶升高，或转氨酶升高伴有胆红素升高大于 2 倍正常值上限，或伴有临床肝损伤症状，应停用本品。当未发生临床肝损伤症状的患者肝酶水平恢复正常时，可以考虑再次开始使用本品。

（3）体液潴留

外周水肿和体液潴留是 PAH 的已知临床后果，同时也是内皮素受体拮抗剂（ERA）的已知不良反应。开始马昔腾坦治疗后应监测体液潴留体征。如发生具有临床意义的体液潴留事件，应对患者进行评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要停用本品。

（4）血红蛋白降低

在应用其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）后会出现血红蛋白浓度和红细胞比容的下降，在马昔腾坦的研究中也观察到了相似的情况。在开始使用本品前应检测血红蛋白，并在治疗期间依据临床情况重复检查。不推荐严重贫血的患者启用本品治疗。

2. 伴有肺静脉闭塞性疾病（PVOD）的肺水肿

如果使用本品时发生肺水肿体征，需考虑相关 PVOD 的可能性。如确定，应停用本品。

3. 精子计数下降

本品与其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）一样，可以对精子生成产生不良效应。应告知男性患者本品对生育力的潜在影响。

4. 药物相互作用

（1）CYP3A4 强效诱导剂

CYP3A4 强效诱导剂，如利福平可显著降低马昔腾坦的暴露。应避免本品与 CYP3A4 强效诱导剂（如利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英）合用。

（2）CYP3A4 强效抑制剂

与 CYP3A4 强效抑制剂，如酮康唑合用几乎使得马昔腾坦的暴露加倍。很多 HIV 药物，如利托那韦是 CYP3A4 强效抑制剂。应避免本品与 CYP3A4 强效抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦和沙奎那韦）合用。当 HIV 治疗必需使用到 CYP3A4 强效抑制剂时，需选择其它肺动脉高压治疗药物。

（3）体外研究

在马昔腾坦 10mg，每日一次给药所获得血浆浓度下，马昔腾坦对 CYP 酶没有相关的抑制或诱导作用，既不是多药耐药蛋白（P-gp，MDR-1）的底物也不是其抑制剂。马昔腾坦及其活性代谢产物既不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1 和 OATP1B3）的底物也不是其抑制剂，与参与肝胆盐转运的蛋白，即胆盐输出泵（BSEP）和钠依赖性牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）之间没有明显的相互作用。

（4）体内研究

其它药物对马昔腾坦的作用：华法林不影响本品及其活性代谢产物的药代动力学；合用马昔腾坦 10mg、每日一次与西地那非 20mg、每日三次，达稳态时，西地那非的暴露量增加了 15%，西地那非不会影响本品的药代动力学，而本品的活性代谢产物的暴露量则降低了 15%；使用酮康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）400mg 每日一次的情况下，本品的暴露量增加约 2 倍，本品的活性代谢产物的暴露量降低了 26%；根据生理药代动力学（PBPK）模型，在与每日 400mg 氟康唑（一种中效的 CYP3A4 和 CYP2C9 双重抑制剂）联合给药的情况下，本品的暴露量可能增加约 3.8 倍；与环孢素 A（CYP3A4 与 OATP 抑制剂）100mg 每日两次联合给药，本品及其活性代谢产物的稳态暴露量未见有临床意义的变化；与每日 600mg 利福平（一种强效的 CYP3A4 诱导剂）联合给药使本品的稳态暴露量减少 79%，但不影响活性代谢物的暴露量；马昔腾坦 10mg 每日一次给药不会影响口服避孕药（炔诺酮 1mg 和炔雌醇 35μg）的药代动力学；马昔腾坦 10mg 每日一次给药不会影响口服利奥西呱或瑞舒伐他汀（利奥西呱 1mg；瑞舒伐他汀 10mg）的药代动力学。

5. 药物过量

健康受试者曾接受高达 600mg（批准剂量的 60 倍）的单次给药，观察到不良反应是头痛、恶心和呕吐。在出现药物过量的情况下，应根据需要采取常规支持治疗。因为马昔腾坦的蛋白结合率很高，透析未必有效。

【特殊人群用药】

1. 儿童用药

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

2. 老年用药

在应用本品治疗肺动脉高压的临床研究中，14%的受试者为 65 岁以上，这些受试者与较年轻受试者相比较，在安全性和有效性方面没有观察到整体差异。在年龄＞75 岁患者中使用本品的临床经验有限，因此在此人群中使用本品应谨慎。

3. 孕妇及哺乳期妇女用药

（1）风险总结

根据动物生殖研究的数据，当妊娠女性用药时，马昔腾坦可能引起胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠期间禁用马昔腾坦。尚不清楚目标人群出现重大出生缺陷和流产的估计背景风险。

（2）临床考虑

疾病相关的孕妇或胚胎/胎儿风险：在肺动脉高压患者中，孕妇和胎儿发病率和死亡率增加与妊娠相关，包括自然流产、宫内发育迟缓和早产。

（3）数据-动物数据：在兔和大鼠中均有心血管和下颌牙弓融合异常。雌性大鼠从妊娠晚期至哺乳期接受给药，在所有测试剂量水平下马昔腾坦均可导致幼仔存活率下降以及雄性幼仔生育力受损。

（4）哺乳期妇女：尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。马昔腾坦及其代谢产物出现在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多药物可分泌进入乳汁中，并且由于婴儿可能对马昔腾坦产生严重不良反应，故建议哺乳期妇女停止哺乳或停用本品。

（5）育龄期女性和男性：女性妊娠试验和避孕，男性睾丸作用和不育。

【贮藏】30℃以下保存。