近日，发表在《Advanced Science》的一项重要重要研究成果受到广泛的关注，该研究首次系统阐明了索拉非尼通过调控TRIM21-ID1泛素化轴促进铜死亡抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）的新机制。这一结果的公布不仅揭示了E3泛素连接酶TRIM21在肿瘤抑制中的关键作用，更为索拉非尼这一经典抗癌药物的临床应用开辟了新方向。
分子通路：TRIM21-ID1轴的双重抑癌作用
研究深入解析了TRIM21-ID1分子轴在抑制肿瘤中的双重作用机制。一方面，TRIM21通过泛素化修饰ID1，特异性破坏ID1与bHLH转录因子TCF12的相互作用。分子对接分析显示，ID1的Lys91与TCF12的Glu577形成关键氢键，这为理解TRIM21介导的泛素化如何影响ID1-TCF12复合物提供了结构基础。
另一方面，被释放的TCF12能够显著增强对铜转运体SLC31A1的转录激活。通过qRT-PCR、染色质免疫沉淀和双荧光素酶报告基因实验，研究团队证实TRIM21通过这一机制促进铜离子跨膜转运蛋白SLC31A1的表达，进而提高细胞内铜离子水平，激活铜死亡过程。恢复实验进一步表明，敲低TRIM21会显著降低ESCC细胞的铜摄取能力。
药物筛选：索拉非尼老药新用的重大发现
为寻找能够增强TRIM21表达的潜在药物，研究团队利用荧光素酶报告基因系统对2408种FDA批准药物进行大规模筛选。令人振奋的是，索拉非尼在筛选中表现出色，能够以剂量依赖方式显著提高TRIM21表达水平。
体内外实验证实，索拉非尼通过依赖TRIM21的方式有效抑制ESCC细胞增殖。更重要的是，研究首次揭示索拉非尼处理能够提高细胞内铜离子水平，激活铜死亡相关基因表达，这为其抗食管鳞癌作用提供了全新的机制解释。这一发现不仅拓展了索拉非尼的临床应用前景，也为克服肿瘤耐药性问题提供了新思路。
临床意义：为食管鳞癌治疗提供新策略
该研究的发现具有重要的临床转化价值。DNA结合抑制剂1（ID1）作为碱性螺旋-环-螺旋蛋白家族的关键成员，在食管鳞癌的发生发展中发挥着重要作用。由于ID1缺乏DNA结合域，它通过与其他bHLH蛋白形成异源二聚体来调控基因表达，因此阐明ID1的上下游调控机制对开发新的治疗方法至关重要。
本研究首次将TRIM21介导的泛素化修饰、ID1-TCF12相互作用、SLC31A1转录激活以及铜死亡过程串联成完整的信号通路，并证实索拉非尼能够激活这一抑癌轴。这一发现不仅为食管鳞癌的治疗提供了新的靶点和策略，也展示了老药新用的巨大潜力，有望为临床治疗带来新的突破。
