研发演进：从偶然发现到理性设计
共价药物的历史可追溯至阿司匹林和青霉素的成功应用。与传统可逆抑制剂不同，共价药物能与靶点蛋白形成稳定共价键，实现持久、强效的抑制作用，在较低剂量下即可达到更高靶点占有率。
这一领域经历了显著的范式演进：第一代共价药物多源于偶然发现，而BTK抑制剂伊布替尼和EGFR抑制剂阿法替尼则代表了首批基于理性设计策略开发的共价抑制剂。研究人员通过在现有可逆分子中引入共价弹头，显著提升药物活性与选择性。
更具突破性的进展来自KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib的诞生。面对长期被视为“不可成药”的KRAS靶点，研究人员采用直接筛选策略，寻找能与突变位点特异性结合的共价分子，最终推动首批KRAS靶向疗法问世，标志着共价药物研发从分子优化迈向靶点创新。
技术突破：三大平台加速药物发现
为应对共价药物研发的技术挑战，药明康德构建了三大互补的技术平台，为全球合作伙伴提供从早期发现到IND申报的一体化解决方案。
共价DNA编码化合物库（cDEL）平台能够高效探索庞大的化学空间，通过DNA标签作为“分子条形码”，在仅需极少量蛋白和化合物的条件下实现快速、经济的苗头化合物发现。该平台提供两种不可逆共价药物筛选模式：DELink Pro涵盖16亿化合物和184种专门设计的共价弹头；DELink Lite则包含超过1400万化合物的精简平台，满足不同研发需求。
共价片段药物发现（cFBDD）平台基于经过严格筛选的2600多个结构多样化片段，每个片段均按照“三规则”设计，确保良好的理化性质与化学多样性。该平台结合高通量质谱、X射线晶体学等结构生物学方法，在原子水平提供片段-蛋白相互作用的深度洞察，特别适用于挑战性靶点的药物发现。
共价高通量筛选（cHTS）平台集合约6.9万个分子，涵盖50多种共价弹头类型，能够作用于九类不同氨基酸残基。该平台将共价药物发现范围从半胱氨酸扩展至丝氨酸、赖氨酸等更为丰富的氨基酸残基，有望显著拓展治疗靶点空间并提升药物选择性。
应用拓展：从抑制到调控的新维度
新一代共价药物在不断提升选择性的同时，其应用范围也实现重要拓展。传统的半胱氨酸靶向策略正逐步延伸至赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸等非半胱氨酸残基，通过引入新型共价弹头结构实现更高特异性。
更重要的是，共价分子的功能已超越单纯的抑制作用，在新兴治疗模式中展现出广泛潜力。在诱导邻近领域，针对E3泛素连接酶的共价招募分子正拓展靶向蛋白降解的作用范围。而去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）平台的建立，则通过稳定囊性纤维化患者的突变型CFTR蛋白，为遗传疾病治疗提供全新方向。
随着筛选技术的持续创新和靶点空间的不断拓展，共价药物有望为更多难治性疾病提供突破性治疗方案。一体化药物发现平台的建立，将加速这一进程，推动更多创新疗法从实验室走向临床，最终惠及全球患者。
