肝癌作为全球范围内发病率持续上升的恶性肿瘤，预计到2040年其发病率将增加55%以上。传统分期系统虽提供了治疗框架，但同一分期患者对治疗的反应差异显著，凸显了精准分层的临床迫切性。
本研究创新性地采用“组织－血液”双重验证策略，通过对36个公共数据集和4个内部临床队列的系统分析，最终筛选出AKR1B10、ANXA2、SPINK1、COL15A1和SPARCL1这五个在组织和血清中表达高度一致的核心生物标志物。这组标志物不仅能反映肿瘤生物学特征，更能通过血液检测实现无创动态监测。
临床验证：显著优于传统分期系统
在包含839例患者的独立验证集中，组织mRNA风险特征显示出稳健的预后预测能力。高风险患者的总生存期和无病生存期显著劣于低风险组，风险比分别为1.99和1.61。
更值得关注的是血清蛋白特征的卓越表现。在前瞻性验证队列中，该特征预测术后24个月无病生存期的准确率显著优于BCLC、TNM等传统分期系统。在接受介入治疗的队列中，该模型预测治疗反应的准确率达到90.5%，成功识别出96.7%的有效应答者。
分子机制：揭示高风险肿瘤生物学特征
深入的分子分析揭示了高风险肝癌的独特特征：TP53突变频率高达39%，显著高于低风险组的18%；Hippo通路和RTK-RAS通路异常活跃；肿瘤微环境中T细胞排斥水平升高，免疫抑制细胞浸润增加，形成了独特的免疫抑制微环境。
代谢组学分析进一步显示，高风险肿瘤呈现显著的代谢重编程，炎症反应通路被异常激活，而胆汁酸代谢通路活性降低。这些发现不仅解释了高风险肿瘤的侵袭性生物学行为，也为开发靶向治疗提供了重要线索。
治疗指导：精准预测药物敏感性
基于该风险分层系统，研究人员成功识别出对高风险肝癌具有选择性敏感性的潜在治疗药物。体外和体内实验证实，BCL-2抑制剂ABT-263对高风险肝癌细胞表现出显著疗效：在动物模型中，高风险肿瘤经治疗后体积和重量显著减小，而低风险肿瘤未见明显变化。
这一发现为临床实现个体化治疗提供了重要依据。通过该双重标志物系统，医生不仅能够更准确地评估患者预后，还能为不同风险分层的患者选择更具针对性的治疗方案，真正实现精准医疗。
临床前景：推动肝癌诊疗进入新时代
该双重风险分层系统的成功开发，标志着肝癌诊疗正从传统的形态学分期迈向分子驱动的新时代。组织特征适用于手术患者，提供深入的分子分型信息；血清特征则适用于动态监测，实现无创的风险评估与疗效预测。
随着进一步验证与优化，这一创新工具有望成为临床常规检测项目，显著改善肝癌患者的个体化管理，提高治疗效率，最终改善患者生存预后。该研究成果为肝癌精准诊疗提供了全新范式，将推动整个领域向更高效、更精准的方向发展。
