创新设计：双靶向肽的精准构建
急性髓系白血病是成人中最常见的白血病类型，约占成人白血病的80%。尽管治疗手段不断进步，其五年生存率仍仅约30%，耐药和复发是治疗失败的主要原因。BCL-2抑制剂维奈克拉虽在临床中显示良好疗效，但常因MCL-1和BCL-xL等抗凋亡蛋白的代偿性上调而导致耐药。
研究团队通过位点饱和突变扫描，从244种非经典氨基酸中筛选出能同时增强与MCL-1和BCL-xL结合的突变位点。研究鉴定出I58(Chg)突变能显著提升结合亲和力，其IC50值分别达到2.77 nM和10.69 nM，较天然BimBH3肽提高超过4倍。分子动力学模拟显示，该突变肽在与靶蛋白结合时表现出更低的构象波动和更高的结合自由能，表明其具有更稳定的结合模式。
靶向递送：提升疗效与安全性
为解决肽类药物细胞膜穿透性差和靶向性不足的问题，研究人员将优化后的肽与CXCR4靶向肽vMIP-II和细胞穿膜肽TAT进行模块化融合，构建出vMIP-II-TAT-I。
实验表明，该肽在CXCR4高表达的AML细胞系中展现出极强的内化能力，平均荧光强度较非靶向肽提高7.2倍，且在CXCR4低表达或敲除细胞中摄取显著降低，显示出良好的靶向特异性。值得注意的是，vMIP-II-TAT-I在血浆中稳定性显著优于对照肽，4小时内降解率低于20%，且治疗浓度下几乎无红细胞毒性，安全性良好。
在功能验证中，vMIP-II-TAT-I单用即表现出纳摩尔级别的细胞毒性，与维奈克拉联用后展现出强劲的协同效应，联合指数低于1，凋亡率在测试细胞系中高达90%以上。尤为重要的是，该肽对正常人源造血干细胞的毒性较低，选择性指数优于已知抑制剂，表明其具有较好的治疗窗口。
临床前景：克服耐药的新希望
机制研究表明，vMIP-II-TAT-I可有效抑制维奈克拉引起的MCL-1和BCL-xL上调，降低线粒体膜电位，激活促凋亡蛋白，从而协同维奈克拉诱导caspase通路激活，促进AML细胞凋亡。
在动物模型中，vMIP-II-TAT-I单药治疗即可显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，而与维奈克拉联合治疗后，中位生存期进一步延长至53天，显著优于单药组。组织学分析显示，联合治疗组小鼠脾脏、骨髓和肝脏中白血病细胞比例显著降低，几乎接近正常组织水平，且体重保持稳定，表明系统性毒性可控。
该研究不仅提出了基于非经典氨基酸和靶向穿透肽设计的优化新策略，还为克服维奈克拉耐药提供了切实可行的双靶向治疗方案。未来研究将聚焦于肽稳定性优化和大动物实验，推动该联合策略向临床应用迈进。
