瓶颈：CAR-T细胞在实体瘤中的“早衰”困境
CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，为其装上靶向癌细胞的“导航头”——嵌合抗原受体（CAR），已在血液肿瘤治疗中取得显著成效。然而，在对抗实体瘤时，经改造的T细胞进入复杂的肿瘤微环境后，常会过早出现功能耗竭和增殖能力衰退，导致疗效大打折扣。
奥地利研究团队指出，与历经自然进化筛选的天然T细胞不同，CAR-T细胞是被人工赋予了新功能，而一些在天然免疫中发挥正面作用的基因，反而可能限制其抗癌战斗力。
突破：高通量筛选发现增效新靶点
为系统解决这一难题，两项研究不约而同地采用了CRISPR基因编辑大规模筛选策略。
其中，奥地利团队开发了名为CELLFIE的新型筛选平台，能够并行测试数千个人类基因的敲除效果。他们发现，敲除一个名为RHOG的基因，能有效提升CAR-T细胞的杀伤力并增强其抗耗竭能力。更引人注目的是，当同时敲除RHOG与FAS这两个基因时，产生了显著的协同效应，造就出增殖更快、活性更持久的“增强型”CAR-T细胞，在白血病小鼠模型中成功改善了治疗效果。
由麻省总医院和博德研究所领导的另一项研究则更加聚焦。他们对135个调控T细胞功能的关键候选基因进行了逐一测试。研究采用了“体外培养+小鼠体内模型”的两阶段验证法，结果表明，基因编辑的效果高度依赖于环境：有些修饰在培养皿中表现优异，却在复杂的生物体内后劲不足。
前景：精准编程细胞，迈向广泛应用
在众多候选基因中，CDKN1B 基因脱颖而出。该基因编码的p27蛋白如同细胞增殖的“刹车器”。研究证实，敲除CDKN1B 后，CAR-T细胞的增殖能力在体内外均得到显著增强，不仅能更有效地抑制小鼠体内的肿瘤生长，其存活时间也大幅延长。
这两项研究不仅发现了RHOG、FAS、CDKN1B等具有巨大潜力的全新增效靶点，更重要的是确立了一套系统性的方法论。它预示着未来科学家有望像升级软件一样，对CAR-T细胞进行“精准编程”，通过多重基因编辑优化其性能，为攻克实体瘤、减少治疗副作用，最终让更多癌症患者受益开辟了充满希望的新方向。
