非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%左右，其中KRAS基因突变是欧美人群中最常见的驱动突变之一，发生率在6%至33%之间。KRAS蛋白作为关键的细胞内信号“开关”，其突变会持续激活MEK-ERK、PI3K-AKT等多条下游信号通路，驱动肿瘤的恶性增殖与进展。
KRAS靶向药物的研发历程充满挑战。该基因存在G12C、G12D、G12V、Q61H等多种突变亚型，直至2021年，针对G12C位点的靶向药（如索托拉西布、阿达格拉西布）才成功上市。然而，G12C突变仅占KRAS突变总数的25%-43%，大量非G12C突变患者仍缺乏特异性靶向疗法。
协同阻断：联合用药策略克服耐药难题
由于MEK是KRAS信号传导的关键下游节点，既往研究曾尝试使用MEK抑制剂进行单药治疗，但疗效有限。科学家发现，癌细胞会通过快速激活其他通路（如受体酪氨酸激酶RTK通路）进行补偿，导致耐药发生。
最新研究揭示了曲美替尼在抑制MEK通路时，会“反弹性”激活RTK信号。基于此，研究人员提出了“协同阻断”的创新策略：在使用曲美替尼抑制MEK的同时，联合安罗替尼广泛抑制反馈激活的RTK通路，从而实现对KRAS信号网络的更全面封锁。
临床验证：显著疗效与可控安全性
在一项探索性临床研究（NCT04967079）中，该联合方案对KRAS G12C突变晚期NSCLC患者展现出令人鼓舞的疗效和数据。
Ia期研究（13例患者）：在曲美替尼（2mg/日）联合安罗替尼（8mg/日，用药2周/停药1周）的剂量下，客观缓解率（ORR）达到69%，疾病控制率（DCR）高达92%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。
Ib期研究（20例患者）：在推荐剂量下进一步验证，ORR为65%，DCR达到100%，中位PFS延长至11.5个月，中位总生存期（OS）达到15.5个月。
安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件发生率为23%-35%，且大多数副作用在临床上可控。这表明该联合方案在带来显著疗效的同时，具备可管理的安全性特征。
未来展望：为更广泛KRAS突变患者带来新希望
尽管该研究目前主要聚焦于KRAS G12C突变患者，但其作用机制并不局限于特定突变位点。这种“协同阻断”策略理论上对包括G12D、G12V在内的其他KRAS突变亚型同样具有潜在疗效，为庞大的非G12C突变患者群体开辟了全新的治疗思路。
当然，目前的研究结果仍需通过规模更大、设计更严谨的II/III期临床试验加以证实。如果后续研究能够继续取得成功，曲美替尼联合安罗替尼的方案有望成为KRAS突变肺癌治疗领域的一个重要新选择，改写这部分患者的治疗格局。
