以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述：

肝毒性[见注意事项]。

间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]

QT 间期延长[见注意事项]

心动过缓[见注意事项]

安全性数据主要来自超过1200 例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者，起始剂量250 mg，口服，每日两次，连续用药。在研究A8081005、A8081007 和A8081014 中包括了252 例中国患者。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

克唑替尼胶囊最常见的不良反应（≥25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。

1、ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081007

ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组（n=172）的患者口服克唑替尼胶囊250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。

化疗组总共有171 例患者接受了培美曲塞500 mg/m2（n=99）或多西他赛75 mg/m2 （n=72），通过静脉输注给药，每隔三周一次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。

化疗组患者均接受培美曲塞，除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗的患者的中位研究治疗持续时间分别为7.1 个月和2.8 个月。

64 例（37.2%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者和40 例（23.4%）化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸困难（2.3%）和间质性肺病（ILD；2.9%）。有9 例（5%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反应，包括：急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼吸衰竭和脓毒血症。

此外，现行欧盟说明书中还报告了，导致中断给药的最常见的不良反应为中性粒细胞减少症（8%）、转氨酶升高（8%）、恶心（5%）和呕吐（3%）。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，16%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼胶囊减量的最常见不良反应有ALT 升高（7.6%），还包括一些同时伴随AST 升高、QTc 间期延长（2.9%）和中性粒细胞减少（2.3%）的患者。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，因不良反应而停止治疗的比例为17.0%。因接受克唑替尼胶囊治疗而停止治疗的患者最常见不良反应为ILD（1.7%）、ALT 和AST 升高（1.2%）、呼吸困难（1.2%）和肺栓塞（1.2%）。

A8081007 研究中中国受试者的安全性信息（数据截至2012 年3 月30 日）

研究A8081007 中，29 例ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌（经Vysis ALK Break-Apart FISH 检测鉴定）中国（包括中国大陆、台湾和香港）患者被随机分配接受克唑替尼治疗（12 例，口服250 mg，每日两次）或化疗（17 例）。截至2012 年3 月30 日，10 例患者（9 例接受克唑替尼治疗，1 例化疗）仍在研究中。

在此小群体中，未有非预期安全性相关发现。1 例接受克唑替尼患者和3 例化疗患者因治疗相关的不良事件而永久停药。

最常见严重不良反应：

1）（≥30%）包括腹泻（67%）、呕吐（67%）、视觉异常（50%）。

2）中性粒细胞减少（50%）、转氨酶升高（42%）、恶心（33%）。

3）咳嗽(33%）、晕眩*33%）、贫血（33%）、口腔炎（33%）。

4）低蛋白血症（33%）和白细胞降低（33%）。

2、ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081005

研究A8081005 中的安全性分析人群包括在临床试验中接受克唑替尼胶囊治疗的934 例ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。他们的中位治疗持续时间为23 周。分别有23%和12%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5%。

最常见的不良反应（≥25%）包括视觉异常（55%）、恶心（51%）、呕吐（46%）、腹泻（46%）、水肿（39%）、便秘（38%）和疲乏（26%）。

此外，现行欧盟说明书中还报告了以下不良反应：

研究A8081005 中最常见的3 级或4 级不良反应（> 3%）为中性粒细胞减少症、转氨酶升高和便秘。

在晚期肿瘤患者中进行的1 期安全性、药代动力学和药效学研究A8081001

如现行欧盟说明书所指，研究A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治疗的149 位患者。他们的中位治疗持续时间为43 周。

研究A8081001 中最常见的不良反应(≥25%) 包括恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。

克唑替尼特定药物不良反应描述

1、视觉异常

在临床试验中（n=1225），691 例（56%）患者出现了视觉异常，最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症。大多数（99%）患者都出现了1 级或2 级视觉不良反应。在临床研究中，1 例患者出现了3 级治疗相关视觉异常。

此外，现行欧盟说明书中还报告了以下不良反应：

在研究A8081007、研究A8081001 和研究A8081005 中，分别有103 例(60%)、99 例(66%)和513 例(55%)患者在治疗期间出现全因果关系视觉异常，最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊和玻璃体飞蚊症。研究A8081007、A8081001 和A8081005 分别报告该事件为轻度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%)，中位发生时间分别为5 天、15 天和7 天。

研究A8081007、A8081001 和研究A8081005 分别有0 例、1例和4 例患者出现暂时中断治疗的情况。研究A8081007 和研究A8081005 各有1 例患者因视觉异常减少剂量。

研究A8081007、A8081001 和A8081005 均无患者因视觉异常需要永久停止克唑替尼治疗。如果视觉异常持续出现或加剧，应考虑进行眼科检查（见【注意事项】）。

根据视觉症状评估问卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究A8081007 中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。

研究A8081007 中的大多数克唑替尼胶囊组患者（>50%）报告了视觉障碍；根据在患者问卷中获得的结果，这些视觉障碍的发生率为每周4-7 天，最长持续1 分钟，对日常生活有轻微影响或没有影响（评分为0-3 分，最高分为10 分）。

2、神经病变

在1225 例患者中，有235 例（19%）出现了神经病变，最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事件（95%）的严重程度为1 级或2 级。

现行欧盟说明书还报告，味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件，严重程度主要为1 级。

3、肾囊肿

在研究A8081007 中，克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者中分别有7 例（4%）和1 例（1%）出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏，在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是，在临床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。

此外，现行欧盟说明书还报告对于出现肾囊肿的患者，应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。

4、肝毒性

目前已发生药物引起的致命性肝毒性，见于临床研究中少于1%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。临床研究中少于1%的患者观察到ALT 升高> 3 倍ULN 同时伴有总胆红素> 2 倍ULN 而碱性磷酸酶未升高。

在研究A8081007 中，克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高，而化疗组中这一比例为4%。在研究A8081001 和研究A8081005 中，分别有7%和8%的患者出现3 级或4 级ALT 升高。

转氨酶（ALT、AST）升高通常发生在治疗的前2 个月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中，1 级或2 级转氨酶升高的中位发生时间为22 至26 天。3 级或4 级转氨酶升高的中位发生时间为30至43 天。3 级和4 级升高通常在中断给药后可以恢复。

研究A8081007 中，8%的患者出现减少剂量相关的转氨酶升高，而研究A8081001 和研究A8081005 中这一比例为3%。参与研究A8081007、研究A8081001 和研究A8081005 的患者中分别有2 例(1%)、1 例(< 1%)和5 例(< 1%)需永久停用本品治疗。

严重肝损害患者不应使用本品（见【禁忌】）。治疗的头2 个月，每周执行一次肝功能检查（包括ALT、AST 和总胆红素）监测，之后每月例行及在出现临床指征时执行一次，对于2、3 或4 级升高，则需要更加频繁地重复检查。

应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。

5、胃肠道影响

恶心、腹泻、呕吐和便秘是最常报告的胃肠道事件。恶心和呕吐的中位发生时间为2 至3 天。大多数事件都为轻度至中度，且在治疗3 至4 周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的严重程度主要为轻度至中度。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。

在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程中，有胃肠道穿孔致命性病例的报告（见【注意事项】）。