代谢弱点：多胺合成的关键途径
神经母细胞瘤是最常见的儿童实体瘤之一，其恶性进展主要受MYCN原癌基因驱动。该基因通过激活多胺生物合成通路支持肿瘤快速生长，其中鸟氨酸脱羧酶（ODC）是该通路的关键限速酶。
尽管FDA已批准ODC抑制剂二氟甲基鸟氨酸（DFMO）用于高风险神经母细胞瘤治疗，但单药疗效有限。研究团队另辟蹊径，尝试从代谢源头入手，通过限制ODC底物鸟氨酸的供给来增强DFMO疗效。考虑到婴幼儿期鸟氨酸主要来源于脯氨酸和精氨酸，团队设计了无精氨酸/脯氨酸（ProArg-free）的特殊饮食方案。
双重阻断：饮食与药物的协同效应
在Th-MYCN转基因小鼠模型中，研究团队系统评估了不同治疗策略的效果。结果显示，单独的ProArg-free饮食虽可延缓肿瘤生长，但难以延长生存期；DFMO单药治疗虽能改善生存，停药后却易复发。而当两者联合使用时，约20%的小鼠在实验结束时实现无瘤存活，疗效显著提升。
代谢组学分析揭示，联合治疗后血清鸟氨酸水平显著下降，肿瘤组织内多胺含量降低逾十倍。体外实验进一步证实，外源性多胺补充可完全逆转这种抑制作用，证明该策略确实通过“切断原料+阻断合成”的双重机制实现多胺耗竭。
创新机制：翻译层面的精准调控
深入研究显示，这种联合疗法的作用机制远超传统认知。通过核糖体测序技术，团队发现多胺耗竭会导致核糖体在第三位为腺苷（A3）的密码子处特异性停滞。
这种停滞具有显著的基因选择性：细胞周期相关基因因富含A3密码子，其翻译效率大幅下降；而神经分化基因缺乏这种偏好，翻译过程几乎不受影响。最终，肿瘤细胞在蛋白质组层面实现重编程——增殖相关蛋白合成受阻，分化程序得以保留。
病理学观察证实，联合治疗组肿瘤组织中增殖标志物Ki67显著减少，同时出现明显的神经样分化特征。这表明肿瘤细胞并非简单死亡，而是被迫退出细胞周期，进入分化状态。
临床前景：转化医学的新典范
在患者来源异种移植模型中，该联合策略再次得到验证。治疗组小鼠生存期显著延长，且未出现明显毒副作用。值得注意的是，这种效应独立于DNA损伤和转录抑制，代表了一种全新的治疗机制。
该研究不仅为MYCN驱动的神经母细胞瘤提供了具临床转化潜力的治疗策略，更重要的是搭建了代谢调控与细胞命运决定之间的桥梁。未来，类似的“代谢-翻译重编程”策略有望拓展至更多MYC依赖性肿瘤，为癌症治疗带来全新范式。
