来那度胺作用靶点是什么？如何调节免疫？

那度胺是一种重要有关于免疫调节的药物，在多种血液系统肿瘤的治疗当中起着核心的那作用。它的疗效不是通过单一的机制来达成的，而是作用于多个要紧的细胞靶点那里，进而协同起来发挥抗肿瘤、调节免疫等好多重生物学效应。明白这些靶点情况，对我们更深入地去认识它的药理作用一事有帮助，并且为临床合理应用给出依据 。

来那度胺的主要作用靶点是什么

对于来那度胺而言，其最核心的分子靶点乃是E3泛素连接酶复合物里的CRBN（Cereblon），药物跟CRBN相结合之后，就会将该复合物的底物特异性予以改变，而这种改变是十分关键的，它致使一些原本不会遭受标记降解的特定蛋白质被泛素化，进而被蛋白酶体所识别并清除。其中，转录因子Ikaros（IKZF1）以及Aiolos（IKZF3）是两个极为重要的下游靶蛋白。它们的降解直接对肿瘤细胞（像多发性骨髓瘤细胞）的生存以及增殖信号产生了影响。

来那度胺如何通过靶点调节免疫

来那度胺在除了直接对肿瘤细胞产生作用之外，借助CRBN介导的机制对免疫系统有着显著的影响，降解Ikaros以及Aiolos会对B细胞和T细胞的发育与功能造成影响，在T细胞里头，这能够增强共刺激信号，推动T细胞的活化以及增殖，与此同时调节细胞因子的分泌，另外，它还能够影响自然杀伤也就是NK细胞的活性。这种具备多方面的免疫调节作用，增强了机体针对肿瘤细胞的免疫监视以及清除能力，是其所具备疗效的重要构成部分 。

针对不同靶点的疗效有何临床意义

阐明了CRBN - IKZF1/3这一轴心作用机制，解释了来那度胺在弥漫大B 细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等疾病里的疗效差异，比如，在某些亚型当中，该通路是否活跃直接对治疗效果产生影响，这还推动了基于这些靶点表达的生物标志物研究，用于对患者药物敏感性进行预测，与此同时，这一机制也是理解耐药性的基础，肿瘤细胞能够通过CRBN表达下调或者突变来逃避药物作用。

由于其具备多靶点作用机制，当下的研究正探寻哪些全新的联合用药策略，或者是哪些新的适应症，目的是期望能够克服耐药情况，进而惠及更多的患者，情况究竟如何呢？