舒尼替尼耐药机制有哪些？

用于晚期肾细胞癌以及胃肠道间质瘤一线治疗的舒尼替尼，其耐药问题变成了临床实践里的主要挑战，对其耐药机制加以理解，这件事对于制定后续治疗方案来讲是至关重要的。

肿瘤细胞可借助多种不同途径逃避舒尼替尼产生的抑制作用，其中最为常见的机制是替代信号通路激活，像c-Met和AXL信号通路上调情形，这补偿了VEGF通路被抑制后产生的效果。

与此同时，肿瘤微环境发生改变，在这一过程中发挥着关键作用，其中涵盖缺氧诱导因子积累，以及血管表型转换等方面，这些改变能够促进肿瘤血管生成。

存在另一重要机制，即细胞内药物外排有所增加，在ABC转运蛋白家族里，尤其是ABCB1和ABCG2呈现过度表达的状况，会主动把舒尼替尼排至细胞外，进而使得细胞内的药物浓度降低，另外，药物靶点产生的突变以及表观遗传学方面的改变，同样参与到耐药形成的过程之中 。

当下针对这些机制的研究方向，包括开发新一代多靶点抑制剂，这属于从药物本身作用靶点层面展开创新探索，目的是更精准地同时作用于多个靶点，以此增强药物疗效，联合使用不同作用机制的药物，借助巧妙组合不同作用方式的药物，期望达成协同效应，发挥出超越单一药物的治疗效果，还有基于生物标志物的个体化治疗策略，按照患者独特的生物标志物特征来量身定制治疗方案，提升治疗的针对性与有效性。这些方法有望克服或延缓舒尼替尼耐药的发生。