随着第三代EGFR靶向药奥西替尼成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，其耐药后的应对策略成为临床焦点。面对耐药，并非无计可施，基于疾病进展模式和基因检测结果的个性化治疗方案，正为患者开辟一条条新的治疗路径。
对于奥西替尼治疗后出现无症状或缓慢进展的患者，立即换药并非唯一选择。研究证实，多数初次耐药表现为孤立性进展。对此，权威指南推荐，在继续使用奥西替尼的基础上，联合立体定向放疗或手术等根治性局部治疗，患者仍能显著获益。此策略尤其适用于脑部或全身孤立性（通常少于3-5个）病灶的患者。
策略二：识别快速进展，基因检测指引精准联合
若疾病快速进展，则需立即进行基因检测，以探寻耐药机制并采取针对性治疗：
应对C797S突变：若为单独C797S突变，可换用一代EGFR靶向药（如吉非替尼）。若C797S与T790M呈“反式”突变，可采用一代联合三代（奥西替尼）靶向药治疗；若为“顺式”突变，目前有研究探索布加替尼联合西妥昔单抗等方案。
应对MET扩增：约15%-20%的奥西替尼耐药与MET扩增相关。采用奥西替尼联合MET抑制剂（如赛沃替尼）已成为重要策略，临床研究显示该组合疾病控制率可达69%。
应对其他突变：对于继发的EGFR L718V等点突变，可考虑换用一代或二代靶向药；对于罕见旁路激活，亦有相应联合治疗方案探索。
策略三：无明确靶点时的多元化选择
当基因检测未发现明确靶点时，多种方案可供选择：
转归化疗：化疗仍是基石，研究显示其客观缓解率可达31%。
抗血管生成治疗：国产多靶点药物安罗替尼在三线及以上治疗中，为EGFR突变患者带来了显著的总生存期获益（延长3.33个月），且已纳入医保。
靶向药联合与增量：阿法替尼联合西妥昔单抗被指南推荐。对于脑膜转移患者，奥西替尼加量（至160mg/日）或采用“脉冲式”厄洛替尼方案是有效策略。
谨慎探索免疫治疗：免疫单药不常规推荐，但免疫联合化疗或抗血管生成药物在特定人群中展现出潜力。
未来展望：新药与临床试验带来突破
前沿药物正为后线治疗注入强劲动力：
抗体偶联药物：针对HER3靶点的U3-1402，在经治患者中显示出积极疗效。
双特异性抗体：JNJ-6372（Amivantamab）单药或联合三代药，在奥西替尼耐药患者中客观缓解率达36%，成为极具前景的新策略。
此外，患者可积极关注针对“第四代”EGFR抑制剂等新靶点药物的临床试验机会。
特别警示与说明
需注意，少数患者可能出现向小细胞肺癌的病理类型转化，此时需联合EP方案等化疗。而民间流传的靶向药轮换用法，因缺乏充分临床证据支持，不作为规范推荐。
面对奥西替尼耐药，通过系统评估与精准检测，结合日新月异的治疗药物，患者依然能够找到延长生存、维持生活质量的有效途径。
